赫鲁晓夫在1953年斯大林去世后逐步掌控苏联权力，先是参与清除贝利亚，然后在1955年取代马林科夫成为苏共中央第一书记。1956年他在苏共二十大上作报告揭露斯大林的错误，这导致东欧国家内部动荡。波兰在1956年6月发生波兹南抗议，工人要求改善条件，警察开火造成50多人死亡。10月赫鲁晓夫飞到华沙谈判，同意新领导上台但保持苏波关系。匈牙利在10月23日爆发起义，示威者拆除斯大林雕像，苏联部队进城开火造成数百人伤亡。11月4日苏联坦克进入布达佩斯，炮击建筑物造成4000匈牙利人和数百苏联士兵死亡。纳吉被捕后处决。这些事件显示苏联对东欧控制的力度。

1955年赫鲁晓夫访问南斯拉夫，签署协议恢复关系。1956年匈牙利危机时他说服铁托支持干预，但关系后来恶化。1954年他访华同意归还旅顺和大连。1958年在北京访问时毛拒绝军事合作提议。中国引发第二次台湾海峡危机。1959年苏联撤回原子弹援助。9月赫鲁晓夫访华三天后提前结束。1960年在罗马尼亚党代会上双方公开攻击，导致苏联专家撤离中国。在西非苏联援助加纳和几内亚，但刚果危机中未能阻止西方干预。

1959年9月15日赫鲁晓夫访美13天。在华盛顿与艾森豪威尔讨论柏林问题。在纽约参观联合国。在洛杉矶与斯库拉斯辩论资本主义。在旧金山参观超市推购物车。在圣何塞赞赏IBM自助餐厅，导致苏联引入自助模式。计划访迪士尼乐园因安全取消。访问结束在戴维营与艾森豪威尔讨论无核化。1960年5月1日一架U2飞机被击落，飞行员鲍尔斯生还。5月5日赫鲁晓夫宣布事件责备美国。5月16日巴黎峰会他要求道歉未得回应后离开。9月第二次访美限于曼哈顿和长岛庄园。10月12日联合国辩论中他脱鞋敲桌反对菲律宾代表指责苏联在东欧行动。

1961年6月3日维也纳峰会赫鲁晓夫与肯尼迪讨论德国问题，要求承认两个德国。8月13日东德封锁柏林边境建造墙壁。1962年古巴导弹危机苏联在古巴安装导弹。10月16日美国发现。10月22日肯尼迪宣布封锁。10月25日赫鲁晓夫决定撤导弹换取美国不入侵古巴和秘密撤土耳其导弹。1963年7月与哈里曼和黑尔舍姆谈判部分核禁试条约。

国内政策上赫鲁晓夫推动农业改革，包括处女地运动，但1963年干旱导致粮食短缺。1962年6月1日食品价格上涨25-30%引发新切尔卡斯克罢工，工人聚集要求降价，军队开火造成22人死亡87人受伤，116人被定罪7人被处决。这些失败削弱他的权威。军队开支削减也引起不满。

从1964年3月开始勃列日涅夫开始策划移除赫鲁晓夫，利用他1月至9月缺席莫斯科五个月时间说服中央委员会成员。勃列日涅夫与其他同事如谢列平和谢米恰斯内领导阴谋。6月勃列日涅夫考虑在赫鲁晓夫从斯堪的纳维亚旅行返回时逮捕他，但改为争取中央委员会支持。10月赫鲁晓夫在皮聪达与米高扬度假时阴谋启动。

10月12日勃列日涅夫打电话通知赫鲁晓夫参加13日的主席团会议，名义上讨论农业。赫鲁晓夫飞回莫斯科，到达伏努科沃机场时谢米恰斯内带卫兵迎接，告知他被罢免。赫鲁晓夫被带到克里姆林宫面对勃列日涅夫苏斯洛夫谢列平等人攻击。苏斯洛夫朗读稿纸列出农业改革失败外交失误和个人作风问题。勃列日涅夫和柯西金补充细节。谢列平指出军队和安全部门不满。波德戈尔内列举经济混乱。

赫鲁晓夫听取指责后承认部分问题，在退休协议上签字，说出我主要的毛病是善良和轻信他人。会议结束众人离开。10月14日主席团和中央委员会召开会议，勃列日涅夫宣布赫鲁晓夫因年龄和健康原因自愿退休。委员会投票通过。赫鲁晓夫未出席但协议接受。勃列日涅夫当选第一书记，柯西金继任总理。

10月16日真理报刊登消息宣布赫鲁晓夫因健康原因退休。他的画像从公共场所移除，书籍下架，媒体避免提及他的名字。赫鲁晓夫移居莫斯科郊外别墅领取每月400卢布养老金。别墅有警卫站岗。他听西方广播节目。1966年开始口述回忆录。1968年克格勃要求交出磁带他拒绝。1970年7月住院治疗心脏问题，儿子谢尔盖被克格勃告知外国窃取计划。谢尔盖交出原件但拷贝偷运西方。回忆录以赫鲁晓夫回忆录出版。消息报刊文否认真实性，广播六年后首次提及他。

1971年9月11日赫鲁晓夫因心脏病发作在莫斯科中央临床医院逝世。遗体运往太平间守夜。9月13日葬礼在新圣女公墓举行，只有家人出席。士兵包围公墓防止聚集。